Kardiologie & Gefäßmedizin
Ungesättigte Fettsäuren und koronare Herzerkrankung: Alpha-Linolensäure in der kardiovaskulären Prävention
Der Zusammenhang zwischen Menge und Art des mit der täglichen Nahrung zugeführten Fetts und kardiovaskulären Erkrankungen ist seit mehr als 40 Jahren Gegenstand umfangreicher Forschung. Zahlreiche epidemiologische Studien belegen, dass nicht der Gesamtanteil der Fettsäuren, sondern das Verhältnis von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, und hier insbesondere der n-3 Fettsäuren, ausschlaggebend ist. Dieser Artikel skizziert die Entwicklung, den aktuellen Stand und die heute bekannten Mechanismen der kardiovaskulären Prävention im Kontext der mit der Nahrung zugeführten Fettsäuren.
Die kausale internistische Therapie der koronaren Herzerkrankung stützt sich neben der invasiven Kardiologie zu einem grossen Anteil auf die Therapie kardiovaskulärer Risikofaktoren, also die primäre und sekundäre Prävention eines kardiovaskulären Ereignisses. Im Zentrum dieser Prävention stehen die Therapie von arterieller Hypertonie, Dyslipidämie, Diabetes mellitus und Adipositas. Die Therapie der ersten Wahl für alle vier der genannten Risikofaktoren verbirgt sich hinter dem Begriff der „Life Style Modification“. Gemeint sind, wie in den aktuellen Richtlinien zur Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie beschrieben, körperliche Aktivität und gesunde Ernährung.[1] Der weit gefasste Begriff der gesunden Ernährung zielt im Kontext kardiovaskulärer Erkrankungen in erster Linie auf den diätetischen Fettanteil ab (insgesamt 15–35% des täglichen Energiebedarfs, Tab. 1). Der Zusammenhang zwischen diätetischen Lipiden und kardiovaskulären Erkrankungen war während der letzten vier Jahrzehnte Gegenstand intensiver Forschung. Bereits 1965 beschrieben Keys et al den Zusammenhang zwischen Serumcholesterin und dem Anteil gesättigter Fettsäuren in der Nahrung.[2] In der in diesem Feld bis heute umfangreichsten Outcome-Studie, der „Seven Countries Study“, zeigten Keys et al in einer Population von 12.763 Männern während eines 10- bis 15-jährigen Follow-ups eine positive Korrelation zwischen kardiovaskulär bedingten Todesfällen und dem Anteil gesättigter Fettsäuren in der Nahrung.[3] Die in den Folgejahren explosionsartig angestiegene Zahl epidemiologischer, klinischer und experimenteller Studien zum Thema der verschiedenen in der Nahrung enthaltenen Fettsäuren und deren Auswirkung auf kardiovaskuläre Erkrankungen bestätigte dieses Ergebnis.[4]
In der Folge setzte man sich mit der Frage auseinander, wodurch gesättigte Fettsäuren in der Nahrung am besten zu ersetzen seien. Aufgrund der Beobachtung stark reduzierter Plasma-Triglyzeride in Grönland-Inuit, deren fischreiche Nahrung einen hohen Anteil langkettiger, mehrfach ungesättigter n-3 Fettsäuren (Eicosapentaensäure, Docosahexaensäure) enthält,[5] wurde in klinischen Studien der Einfluss von langkettigen, mehrfach ungesättigten n-3 Fettsäuren auf die Entstehung kardiovaskulärer Erkrankungen untersucht. In einer Vielzahl von epidemiologischen Studien wurde eine inverse Korrelation des Anteils vielfach ungesättigter n-3 Fettsäuren mit dem Auftreten kardiovaskulärer Ereignisse beobachtet.[6, 7] Im Einzelnen wurden antiarrhythmische, antihypertensive sowie antithrombotische Effekte beobachtet. Diese scheinen vor allem durch immunmodulatorische Mechanismen vermittelt zu werden.[8] Hervorzuheben ist ausserdem, dass die Gruppe der n-6-Fettsäuren (Linolsäure und die daraus entstehende Arachidonsäure), die in der Umwelt einen vergleichbar grossen Anteil der langkettigen vielfach ungesättigten Fettsäuren ausmachen, Vorläufer thrombogener (Thromboxan A2) und inflammatorischer (Leukotriene) Mediatoren sind. Im Gegensatz dazu zeigen die Metaboliten von n-3 Fettsäuren keine derartigen atherogenen Effekte.[9] Basierend auf diesen Beobachtungen wird gemäss internationalen Richtlinien aktuell die tägliche Einnahme von bis zu 600mg Eicosapentaen- und/oder Docosahexaensäure empfohlen (entsprechend zwei oder mehr Fischmahlzeiten in der Woche; Tab. 1).[10, 11]
In Anbetracht des beschränkten Zugangs grosser Bevölkerungsanteile zu marinen Ressourcen (geografische und/oder wirtschaftliche Hindernisse), der zunehmenden Überfischung sowie der aktuellen radioaktiven Belastung grosser Anteile des Nordpazifiks muss die Frage nach alternativen Quellen langkettiger, mehrfach ungesättigter n-3 Fettsäuren gestellt werden. Alpha-Linolensäure ist eine pflanzliche, mittellangkettige n-3 Fettsäure und stellt eine mögliche Alternative zu marinen n-3 Fettsäuren dar. Sie kommt beispielsweise in Leinsamen in hohen Konzentrationen vor. Marine n-3 Fettsäuren entstehen durch die Umwandlung (Kettenverlängerung) von Alpha-Linolensäure (C18) zu Eicosapentaen- (C20) und Docosahexaensäure (C22). Diese Kettenverlängerung findet in grossem Masse in bestimmten Fischarten am unteren Ende der Nahrungskette statt, nachdem diese mit der Nahrung grosse Mengen an Phytoplankton aufgenommen haben, so z.B. im Menhaden, einem in vielen Küstengebieten in Schwärmen auftretenden Beutefisch. Inwieweit auch in Säugetieren eine Kettenverlängerung, also eine Umwandlung von pflanzlicher Alpha-Linolensäure in marine Eicosapentaen- bzw. Docosahexaensäure, stattfindet, ist umstritten.[12]
In verschiedenen, überwiegend retrospektiven Studien wurde eine erhöhte Einnahme von Alpha-Linolensäure mit erniedrigten Raten u.a. von plötzlichem Herztod,[13] akutem Myokardinfarkt[14, 15] sowie mit verminderter Ausdehnung atherosklerotischer Plaques in Carotis- und Femoralarterien korreliert.[16] Auch diese Beobachtungen haben zur internationalen Empfehlung geführt, täglich eine gewisse minimale Menge an Alpha-Linolensäure zuzuführen (Tab. 1). In ihrer erst kürzlich abgeschlossenen und bis heute einzigen randomisierten, prospektiven Outcome-Studie, dem „Alpha-Omega Trial“, randomisierten Kromhout et al 4.837 Postmyokardinfarktpatienten in vier Behandlungsgruppen: Sie verglichen den Effekt von „low-dose“ Eicosapentaensäure (EPA) und Docosahexaensäure (DHA) mit dem Effekt von Alpha-Linolensäure (ALA) bzw. der Kombination aus EPA, DHA und ALA mit einer Kontrollgruppe in Bezug auf das Auftreten schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse (letale kardiovaskuläre Ereignisse [kardiale Ischämie, Herzstillstand, plötzlicher Tod undefiniert, Herzversagen, Schlaganfall], nicht letaler Myokardinfarkt, nicht letaler Schlaganfall sowie die kardiovaskulären Interventionen PCI und CABG). Interessanterweise waren diese primären Endpunkte für alle drei Interventionsgruppen negativ. Lediglich die vorab spezifizierte weibliche Subgruppe zeigte eine nahezu signifikante Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse während der Studiendauer von 40 Monaten (HR 0,73; 95% CI: 0,51–1,03; p=0,07).[17]
Ergebnisse
Vor diesem Hintergrund war unser Ziel, das Konzept der Atheroprotektion durch den diätetischen Einsatz von Alpha-Linolensäure zu testen und die zugrunde liegenden Mechanismen in einem Mausmodell zu analysieren.[18] Acht Wochen alte Apolipoprotein-E-Knockout-Mäuse wurden über einen Zeitraum von 16 Wochen entweder mit einer Diät reich an Alpha-Linolensäure (7,3% w/w, verabreicht in Leinsamen) oder mit einer äquikalorischen Kontrolldiät (Alpha-Linolensäure 0,03% w/w) gefüttert. Die verwendete Dosis in der Interventionsgruppe dieser Modellstudie wurde bewusst vergleichsweise hoch gewählt, um gegebenenfalls auch sehr kleine Effekte analysieren zu können.
Gaschromatografische Analysen verschiedener Gewebe zeigten in allen analysierten Geweben der Interventionsgruppe signifikant erhöhte Werte, sowohl von Alpha-Linolensäure selbst als auch von deren langkettigen Derivaten Eicosapentaen- und Docosahexaensäure. Dies belegt zum einen die Bioverfügbarkeit von diätetischer Alpha-Linolensäure aus Leinsamen, zum anderen deuten die erhöhten Werte langkettiger n-3 Fettsäuren auf eine Kettenverlängerung in Säugetieren hin. Weiter beobachteten wir eine deutliche Abnahme aortaler Atherome in der Interventionsgruppe (Abb.). Die zelluläre Zusammensetzung der Atherome zeigte einen dramatisch reduzierten Gehalt an CD3-positiven T-Zellen sowie eine im Vergleich zur Kontrollgruppe geringere Expression von Tumor Necrosis Factor-α (TNFα) sowie von Vascular Cell Adhesion Molecule-1 (VCAM-1), was auf einen antiinflammatorischen Effekt von Alpha-Linolensäure hinweist. Aufgrund der deutlichen Reduktion CD3-positiver Zellen in den Atheromen der Testgruppe untersuchten wir in der Folge die Wirkung von Alpha-Linolensäure auf kultivierte T-Zellen in vitro. Dabei beobachteten wir eine dosisabhängige Reduktion der inflammatorischen Aktivität, der T-Zell-Differenzierung sowie der T-Zell-Proliferation.
Diskussion
Zusammenfassend konnten wir in unserem Modellversuch das Konzept der Atheroprotektion durch diätetische Alpha-Linolensäure bestätigen. Es konnte gezeigt werden, dass eine Umwandlung (Kettenverlängerung) von pflanzlicher, mittellangkettiger Alpha-Linolensäure in langkettige, „marinen“ n-3 Fettsäuren auch in Säugetieren stattfindet. In-vitro Analysen deuten darauf hin, dass die beobachtete Atheroprotektion durch antiinflammatorische und immunmodulatorische Effekte auf T-Zellen vermittelt wird. Eine bisher wahrscheinlich unterschätzte Bedeutung scheint der Dosis der eingesetzten Alpha-Linolensäure zuzukommen. Sowohl im „Alpha-Omega Trial“ (1,9g/d Alpha-Linolensäure, 226mg/d EPA, 150mg/d DHA) als auch in anderen Studien mit eher geringen Mengen an n-3 Fettsäuren (2,1g/d Alpha-Linolensäure)[19] konnte kein Effekt auf kardiovaskuläre Endpunkte beobachtet werden. Folglich erscheint es uns sinnvoll, in einem nächsten Schritt in mittleren Kohorten Dosisfindungsstudien durchzuführen, in denen zusätzlich zu etablierten Parametern der Atherosklerose auch ein wahrscheinlich T-Zell-basierter Mechanismus erfasst wird.
Referenzen:
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[19] Din JN et al: Effect of moderate walnut consumption on lipid profile, arterial stiffness and platelet activation in humans. Eur J Clin Nutr 2011; 65(2): 234-239
Autoren: Stephan Winnik,1 Jürg H. Beer,2 Christian M. Matter1
1 Kardiovaskuläre Forschung, Institut für Physiologie, Universität Zürich, und Klinik für Kardiologie, Department Innere Medizin, UniversitätsSpital Zürich
2 Medizinische Klinik, Kantonsspital Baden
Korrespondenz: Dr. med. Stephan H. Winnik, Kardiovaskuläre Forschung, Institut für Physiologie, Universität Zürich, und Klinik für Kardiologie, Department Innere Medizin, UniversitätsSpital Zürich, Winterthurerstr. 190, 8057 Zürich, Schweiz, E-Mail: stephan.winnik@uzh.ch
Letztes Update:23 Mai, 2011 - 08:26
