Adipositas und Krebs: Risiko, Pathophysiologie, Ausblick

Exzessives Körpergewicht ist ein konstant zunehmendes Gesundheitsproblem von epidemischem Ausmaß in der entwickelten Welt. Übergewicht und Adipositas erhöhen, wie vielfach belegt wurde, das Risiko, an kardiovaskulären Erkrankungen und Diabetes mellitus zu erkranken und zu sterben. Obwohl Übergewicht/Adipositas als bedeutender Faktor in Zusammenhang mit Krebserkrankungen bekannt war, hat das Wissen über das Ausmaß dieser Relation und die Auswirkung von übermäßigem Körpergewicht auf die Mortalität durch Tumore in den letzten Jahren an Rang gewonnen.

In einer prospektiven Studie mit über 900.000 Studienteilnehmern wurde ein linearer Zusammenhang zwischen Body-Mass-Index (BMI) und Mortalität bei Krebserkrankungen gezeigt. Diejenige Studienkohorte mit dem höchsten BMI (BMI ≥40kg/m2) hatte eine um 62% (Frauen) bzw. 52% (Männer) höhere Sterblichkeit an Tumoren aller Entitäten, verglichen mit normalgewichtigen Frauen und Männern.¹ Kalkulationen in dieser Studie ergaben, dass Übergewicht und Adipositas für bis zu 20% (Frauen) bzw. 14% (Männer) der Todesfälle aufgrund von Karzinomen in den USA verantwortlich sind. Um präventive und therapeutische Strategien entwickeln zu können, ist die Gewinnung von Einblicken in die pathophysiologischen Zusammenhänge zwischen Adipositas und malignen Erkrankungen essenziell. Durch die Assoziation beider Erkrankungen mit zahlreichen Komorbiditäten sind echte kausale Zusammenhänge jedoch schwierig zu erfassen. Von den unterschiedlichen Mechanismen, die derzeit diskutiert werden, haben zahlreiche die veränderte endokrine Funktion des hypertrophen und hyperplastischen Fettgewebes als kleinsten gemeinsamen Nenner. Das Fettgewebe ist, neben seiner Funktion als Speicher, ein hochaktives endokrines und metabolisches Organ, das eine Vielzahl von Adipokinen produziert, dadurch – sowie über die Freisetzung von freien Fettsäuren und die TNF-α-Expression – Einfluss auf die Insulinresistenz ausübt sowie sich in einem Zustand chronischer Inflammation befindet. Darüber hinaus ist das Fettgewebe eine Quelle zirkulierenden Östrogens.

Pathophysiologische Mechanismen

Insulinresistenz/Hyperinsulinämie
Eine Assoziation zwischen Insulin und Karzinomen könnte indirekt über eine insulininduzierte Stimulation anderer Faktoren oder direkt über Insulinrezeptoren an den neoplastischen Zellen bedingt sein.

Hyperinsulinämie als Folge von Insulinresistenz führt über Hochregulation der Wachstumsfaktorrezeptoren der Leber zu einer erhöhten hepatalen Synthese sowie einer erhöhten biologischen Aktivität von Insulin-like Growth Factor 1 (IGF-1). IGF-1 hemmt die Apoptose, stimuliert die Zellproliferation und mediiert die Zellmigration und -invasion von Pankreaskarzinomzellen beim Menschen.² Auch zeigen einige Tumoren eine erhöhte Expression von IGF-1-Rezeptoren, was eine direkte Stimulation dieser Neoplasmen durch erhöhte systemische IGF-1-Konzentrationen nahelegt.^{3, 4} Ein Rückgang des Tumorwachstums konnte durch Blockade des IGF-1-Rezeptors in vivo und in vitro erzielt werden.⁵ Eine klare Assoziation zwischen IGF-1 und BMI konnte jedoch nicht gezeigt werden.

Zahlreiche Karzinomzellen verfügen über einen erhöhten Gehalt an Insulinrezeptoren.⁶ In Karzinomzellen liegt vorwiegend die Isoform A dieses Rezeptors vor,^{7, 8} die bei Aktivierung vornehmlich mitogene und weniger metabolische Effekte übermittelt.^{9, 10} Durch die Bindung von Insulin an die überexprimierten Insulinrezeptoren der Isoform A scheint das Tumorwachstum gefördert zu werden, welches sonst wohl für einen unbestimmten Zeitraum klinisch stumm bleiben würde.

Sexualhormone
Adipositas hat einen bedeutenden Einfluss auf die Synthese und Bioverfügbarkeit von Sexualhormonen und das damit verbundene Risiko postmenopausaler übergewichtiger Frauen, an Mamma- und Endometriumkarzinomen zu erkranken.

Die Aromatase des Fettgewebes konvertiert androgene Vorläuferprodukte der Nebennieren und Gonaden in Östrogen. Es kommt zu einem Ungleichgewicht mit Progesteron. Darüber hinaus führt Hyperinsulinämie zu einer gesteigerten Androgensynthese der Ovarien und einer verminderten Produktion des Sexualhormon-bindenden Globulins, SHBG.¹¹ Dadurch steht eine höhere Fraktion von bioverfügbarem Östrogen und Testosteron zur Verfügung. Diesem wird ein direkt proliferativer und antiapoptotischer Effekt auf das Epithel seiner Zielorgane Endometrium und Mamma zugeschrieben.^{12, 13}

Inflammation
Entzündungen und Karzinome sind bekannterweise miteinander assoziiert; so führen z.B. Barrett-Ösophagitis und die chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen zu einem erhöhten Risiko, an Ösophagus- und Kolonkarzinomen zu erkranken.

Es wird angenommen, dass die Inflammation des Fettgewebes ein wichtiges Bindeglied zwischen Adipositas und Krebserkrankung ist. Das Fettgewebe produziert eine Reihe proinflammatorischer Zytokine wie TNF-α, IL-6, IL-1 und PAI-1, welche Einfluss auf Zellwachstum, -überleben und -proliferation haben.

Adipokine

Leptin
Leptin wird von Adipozyten sezerniert und stellt eine Verbindung zwischen Fettzellen und dem Energiehaushalt dar, indem es Sattheitsgefühl und Stoffwechselvorgänge reguliert. Leptin ist bei adipösen Personen erhöht, und es ist in zahlreichen Studien mit Kolonkarzinomen assoziiert. Interessanterweise weisen Kolon-, Mamma- und Endometriumkarzinome eine erhöhte Anzahl an Leptinrezeptoren auf. In vitro stimuliert Leptin die Proliferation verschiedener preneoplastischer und neoplastischer Zellen.

Adiponektin
Im Gegensatz zu den meisten anderen von Adipozyten sezernierten Hormonen ist Adiponektin bei Adipositas erniedrigt. Adiponektin kann die Insulinresis-tenz verbessern und hat antiinflammatorische Wirkung. Ob das die Mechanismen sind, die protektiv in Bezug auf Malignome wirken, ist nicht gänzlich geklärt; jedenfalls zeigen Studien eine inverse Beziehung zwischen Adiponektinspiegeln und dem Risiko für Magen-, Endometrium-, Mamma-, Prostata- und Nierenkarzinom.

Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF)
Eine Grundvoraussetzung für das Wachstum und die Streuung von Tumoren ist die Angiogenese. Diese wird u.a. über den VEGF gesteuert, welcher mitogen auf die Endothelzellen von Arterien, Venen und Lymphgefäßen wirkt. Durch Induktion einer Durchlässigkeit für Plasmaproteine kommt es zur Entstehung einer extravaskulären Substanz, welche als Ausgangspunkt für Endothel- und Tumorzellwachstum fungiert.

VEGF-A wird von Adipozyten und Stromazellen gebildet und ist bei Adipositas erhöht. Adipozyten und Blutgefäßbildung beeinflussen sich wechselseitig. Mit zunehmender Adipozytendifferenzierung steigt die Expression von VEGF an, während die Endothelzellen im Fettgewebe die Präadipozytendifferenzierung fördern. Jedoch haben vor allem auch Parameter des Glukosestoffwechsels Einfluss auf die Sekretion von VEGF-A. Hyper- und Hypoglykämie sowie Hyperinsulinämie steigern die Expression von VEGF-A.

Orale Antidiabetika und Insulintherapie

Eine zunehmende Anzahl an Studien weist auf eine Verbindung zwischen bestimmten oralen Antidiabetika und Krebserkrankung hin.

Metformin, eines der weltweit am häufigsten und zu niedrigen Kosten verschriebenen Diabetesmedikamente, führte in Studien zu einer reduzierten Inzidenz von malignen Erkrankungen und verbesserte das Überleben. Es wird angenommen, dass Metformin über Aktivierung der AMP-abhängigen Proteinkinase einen wachstumshemmenden Effekt hat sowie weiters Apoptose induzieren kann.

Eine weitere Medikamentengruppe, die in Studien einen Antitumor-Effekt gezeigt hat, sind die Thiazolidinedione (Pioglitazon, Rosiglitazon). Hier könnte die Aktivierung des PPAR-γ-Rezeptors das Wachstum maligner Zellen hemmen. Jedoch scheinen auch PPAR-γ-unabhängige Mechanismen (reaktive Sauerstoffradikale, Zellazidose, …) involviert zu sein.

Nachteilig auf das tumorfreie Überleben wirkten sich Sulfonylharnstoff-Monotherapie und Insulintherapie aus.

Die Bedeutung der Therapie mit Insulinanaloga in Zusammenhang mit Krebs wird weiterhin diskutiert. In-vitro-Untersuchungen ergaben Hinweise auf erhöhte mitogene Eigenschaften der Insulinanaloga, insbesondere von Insulin Glargin. In-vivo-Studien an Mäusen und Ratten zeigten kein karzinogenes Potenzial. Eine Aussage bezüglich Krebsrisiko und Therapie mit Insulin Glargin beim Menschen ist mit der derzeitigen Datenlage nicht möglich. Bisherige klinische Studien waren nicht dahingehend konzipiert, eine Antwort in diese Richtung zu finden; gut geplante prospektive Studien liegen bis dato nicht vor.

Zusammenfassung

Das erhöhte Krebsrisiko von adipösen Personen war über lange Zeit ein vernachlässigtes Thema. Dies nicht zuletzt dadurch, dass sowohl Karzinome als auch Adipositas mit zahlreichen Komorbiditäten assoziiert sind und dies zu großer Komplexität führt. Mittlerweile gibt es eine große Anzahl von Studien in diesem Bereich, von denen mittelfristig Therapieempfehlungen zur positiven Beeinflussung des Stoffwechsels hinsichtlich eines niedrigeren Malignomrisikos zu erhoffen sind.

Referenzen:

¹ Calle EE, Rodriguez C, Walker-Thurmond K, Thun MJ: Overweight, obesity, and mortality from cancer in a prospectively studied cohort of U.S. adults. N Engl J Med 2003 Apr 24; 348(17): 1625-1638

² Bauer TW, Liu W, Fan F, Camp ER, Yang A, Somcio RJ et al: Targeting of urokinase plasminogen activator receptor in human pancreatic carcinoma cells inhibits c-Met- and insulin-like growth factor-I receptor-mediated migration and invasion and orthotopic tumor growth in mice. Cancer Res 2005 Sep 1; 65(17): 7775-7781

³ Hellawell GO, Turner GD, Davies DR, Poulsom R, Brewster SF, Macaulay VM: Expression of the type 1 insulin-like growth factor receptor is up-regulated in primary prostate cancer and commonly persists in metastatic disease. Cancer Res 2002 May 15; 62(10): 2942-2950

⁴ Nickerson T, Chang F, Lorimer D, Smeekens SP, Sawyers CL, Pollak M: In vivo progression of LAPC-9 and LNCaP prostate cancer models to androgen independence is associated with increased expression of insulin-like growth factor I (IGF-I) and IGF-I receptor (IGF-IR). Cancer Res 2001 Aug 15; 61(16): 6276-6280

⁵ Dransfield DT, Cohen EH, Chang Q, Sparrow LG, Bentley JD, Dolezal O et al: A human monoclonal antibody against insulin-like growth factor-II blocks the growth of human hepatocellular carcinoma cell lines in vitro and in vivo. Mol Cancer Ther 2010 Jun; 9(6): 1809-1819

⁶ Papa V, Pezzino V, Costantino A, Belfiore A, Giuffrida D, Frittitta L et al: Elevated insulin receptor content in human breast cancer. J Clin Invest 1990 Nov; 86(5): 1503-1510

⁷ Kalli KR, Falowo OI, Bale LK, Zschunke MA, Roche PC, Conover CA: Functional insulin receptors on human epithelial ovarian carcinoma cells: implications for IGF-II mitogenic signaling. Endocrinology 2002 Sep; 143(9): 3259-3267

⁸ Sciacca L, Costantino A, Pandini G, Mineo R, Frasca F, Scalia P et al: Insulin receptor activation by IGF-II in breast cancers: evidence for a new autocrine/paracrine mechanism. Oncogene 1999 Apr 15; 18(15): 2471-2479

⁹ Frasca F, Pandini G, Scalia P, Sciacca L, Mineo R, Costantino A et al: Insulin receptor isoform A, a newly recognized, high-affinity insulin-like growth factor II receptor in fetal and cancer cells. Mol Cell Biol 1999 May; 19(5): 3278-3288

¹⁰ Frittitta L, Sciacca L, Catalfamo R, Ippolito A, Gangemi P, Pezzino V et al: Functional insulin receptors are overexpressed in thyroid tumors: is this an early event in thyroid tumorigenesis? Cancer 1999 Jan 15; 85(2): 492-498

¹¹ Calle EE, Kaaks R: Overweight, obesity and cancer: epidemiological evidence and proposed mechanisms. Nat Rev Cancer 2004 Aug; 4(8): 579-591

¹² Kaaks R, Lukanova A, Kurzer MS: Obesity, endogenous hormones, and endometrial cancer risk: a synthetic review. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2002 Dec; 11(12): 1531-1543

¹³ Travis RC, Key TJ: Oestrogen exposure and breast cancer risk. Breast Cancer Res 2003; 5(5): 239-247

Autoren: Dr. Miriam Promintzer-Schifferl, Ao. Prof. Dr. Michael Krebs, Universitätsklinik für Innere Medizin III, Abteilung für Endokrinologie und Stoffwechsel, 1090 Wien, E-Mail: miriam.promintzer-schifferl@meduniwien.ac.at

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